Buffy Anne Summers, une jeune fille d'alors 15 ans, est « La Tueuse » (The Slayer en VO),une élue dotée de qualités athlétiques et d'une force exceptionnelle, chargée de combattre les vampires et les forces maléfiques afin de protéger le monde.
La ville de Sunnydale donc, où se déroule l'action, se situe au-dessus de l'un des points de convergence des énergies mystiques, est appelée la Bouche de l'Enfer. Entraînée par son Observateur, Rupert Giles, et secondée par ses amis Willow et Alex, Buffy tente de mener à bien sa mission de Tueuse tout en essayant de vivre sa vie d'adolescente.
Lycéenne le jour, Tueuse la nuit, elle cache sa double vie à son entourage, y compris à sa mère. Un jour, elle rencontre Angel, un vampire avec une âme et tombe amoureuse de lui, au grand dam d'Alex, qui en pince pour la jolie Tueuse...